Fuente: Diario Médico

La metformina tiene una larga historia como tratamiento de primera línea en diabetes tipo 2. Sin embargo, los beneficios adicionales al control glucémico demostrados por algunos nuevos antidiabéticos, en especial sobre la morbimortalidad cardiovascular, llevan a preguntarse si no es el momento de revisar qué familia debe ocupar este primer escalón.

Un nuevo estudio ha avivado esta discusión. Investigadores del Hospital Brigham and Women, en Boston (Estados Unidos), utilizaron bases de datos sanitarias para comparar los resultados cardiovasculares en pacientes adultos con diabetes tipo 2 que iniciaron el tratamiento de primera línea con metformina (17.226 pacientes) o inhibidores del SGLT2 (8.613).

Los resultados, publicados en mayo en Annals of Internal Medicine, muestran un riesgo similar de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y mortalidad por todas las causas. Sin embargo, el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca fue menor entre los que recibieron el inhibido de SGLT2 (iSGLT2).

Estudios DDPOS y UKPDS

En paralelo se publicaron en Circulation nuevos datos del Estudio de resultados del programa de prevención de la diabetes (DPPOS, por las siglas del inglés), que suponen un jarro de agua fría sobre el efecto de la metformina en salud cardiovascular.

Los resultados de este seguimiento multicéntrico concluyen que, dos décadas después, la intervención del estilo de vida (aumento de actividad física, dieta saludable y pérdida de peso de un 7% o más) o la metformina sí son eficaces para retrasar o prevenir la diabetes tipo 2 en adultos con prediabetes, pero no para evitar la enfermedad cardiovascular.

La mayoría de las guías internacionales sobre el tratamiento de la hiperglucemia sitúan a la metformina como agente de primera línea. Y las principales evidencias que sustentan esta recomendación proceden en parte de los resultados de eficacia en un pequeño subgrupo de participantes del Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS).

Mostraron una reducción en las complicaciones macro y microvasculares en personas con sobrepeso con diabetes tipo 2 recién diagnosticada que recibieron de forma aleatoria una intervención sobre la dieta o metformina, recuerdan los autores de un artículo publicado en The Lancet ya en 2020. Sin embargo, "persisten las dudas sobre los beneficios cardiovasculares de la metformina".

Debate

Los endocrinólogos Virginia Bellido, de la Sociedad Española de Diabetes (SED), y Manuel Botana, de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN), explican que, gracias a los ensayos sobre seguridad cardiovascular, en los últimos años se han generado evidencias sólidas sobre los beneficios cardiovasculares y renales que están llevando a replantearse esta preeminencia de la metformina en ciertos pacientes.

De hecho, en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y/o alto riesgo cardiovascular o enfermedad renal algunas guías de tratamiento ya priorizan estas dos familias de fármacos como primer escalón, explica Bellido, endocrinóloga del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla.

Hay diferencias sobre el beneficio atribuible a cada grupo de fármacos. "Los iSGLT2 han demostrado protección renal y frente a la insuficiencia cardiaca, pero sus efectos sobre el proceso arteriosclerótico son menos claros; los arGLP1, por el contrario, son más activos frente al proceso arteriosclerótico y, en menor medida, nefroprotectores, pero no tienen incidencia en la insuficiencia cardiaca. Los arGLP1 han demostrado también efecto protector frente al ictus", aclara Botana, especialista del Hospital Lucus Augusti de Lugo.

Debido a estos efectos, el endocrinólogo apunta que "en algunos casos, se empieza a sugerir el uso combinado de iSGLT2 y arGLP1, con el consiguiente incremento del gasto, que sería francamente difícil de asumir".

Evidencias metformina

La metformina es un fármaco antiguo y barato, y la calidad de las evidencias que avalan sus uso no es equiparable al de los fármacos más modernos. "No hay información procedente de ensayos clínicos controlados encaminados a valorar directa y específicamente el efecto de la metformina, por lo que todo lo que sabemos procede de los ensayos aleatorizados con otros fármacos, algunos subanálisis y datos de estudios de vida real", resume Botana.

De estos trabajos afirma que se deduce que sus efectos beneficiosos renales se derivarían del control metabólico. "A nivel cardiovascular también, pero en este caso hay estudios que sugieren una menor incidencia de problemas cardiacos como la fibrilación auricular, en las personas, que usan metformina".

"Lo qué sí se sabe, sin ninguna duda, es que la metformina mejora el control glucémico, tiene un efecto en ese sentido sostenido en el tiempo y, en el largo plazo, eso se traduce en menor morbimortalidad cardiovascular", recalca Botana.

Pero al mismo tiempo reconoce que, "probablemente, si se hiciera un ensayo comparativo de un iSGLT2 o un arGLP1 frente a metformina, para valorar sus efectos vásculo o cardioprotectores, la metformina sería inferior".

Botana: "En un ensayo comparativo sobre efectos cardioprotectores probablemente la metfomina sería inferior"

¿Qué dicen los estudios sobre la metformina? En el seguimiento a 10 años del estudio UKPDS, la metformina "se asoció con una reducción significativa de infarto de miocardio, muerte relacionada con la diabetes y mortalidad por cualquier causa cuando se comparó con tratamiento conservador", expone Bellido.

Además, la especialista afirma que "un metaanálisis en el que se incluyeron 35 ensayos clínicos con una duración igual o superior a 52 semanas, con un total de 7.171 pacientes tratados con metformina y 11.301 pacientes en el grupo control, el tratamiento con metformina se asoció con una reducción de los eventos cardiovasculares en comparación con el placebo o el no tratamiento, pero no cuando se comparaba con otro tratamiento activo".

En esta línea, Botana advierte de que aunque los estudios UKPDS, VADT, Advance y Accord no se demostró reducción de morbimortalidad cardiovascular en relación con el control glucémico, en metaanálisis de estos ensayos sí se ha visto reducción de este tipo de eventos.

"Lo mismo se ha objetivado cuando se analizaron las cohortes del estudio UKPDS o en los estudios de vida real en los que se analiza el efecto del control glucémico, en ambos casos en el largo plazo", agrega. "Asimismo, los subanálisis que se han realizado analizando el comportamiento de las subpoblaciones tratadas con metformina también apoyan esta visión".

Botana añade además que los datos experimentales con animales que apoyan el efecto protector de la metformina a nivel cardiovascular. Aparte de que "probablemente la metformina tiene efectos protectores a otros niveles, sobre todo en el caso de algunos tipos de cáncer".

Otras bondades de la metformina

Si la metformina está en primera línea es porque existen razones de peso. "Ha sido durante años el fármaco más utilizado como primera línea para el manejo de la hiperglucemia en diabetes tipo 2 debido a su eficacia en el control glucémico, sumado a su adecuado perfil de seguridad tras más de sesenta años de experiencia, sin riesgo de hipoglucemia y sin aumento de peso, y con pocos eventos adversos graves. Además, su bajo coste permite un amplio acceso", asegura Bellido.

Botana recuerda que la experiencia con esta terapia "muy barata" es "amplísima y muy buena" y su tolerancia, "con el uso correcto, excelente". Y no en vano, "todos los ensayos clínicos que se han hecho con iSGLT2 y arGLP1 tienen como tratamiento de fondo mayoritario la metformina", asegura el especialista del Lucus Augusti

Monoterapia y combinaciones

"Para pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2, sin evidencia de deterioro o de repercusión visceral, y con buen control metabólico, en mi opinión, la metformina sigue siendo el mejor fármaco de primera línea", manifiesta Botana.

Si bien, "en determinadas circunstancias, como concurrencia de otros factores de riesgo, peor control metabólico o más tiempo de evolución de la diabetes, abogaría por una doble terapia de inicio, con iSGLT2 o con arGLP1 en función del perfil clínico del paciente", concluye el especialista del Lucus Augusti.

En el caso de que se opte por iniciar el tratamiento de la diabetes tipo 2 con otro medicamento, Bellido coincide en que "en la mayoría de los pacientes" estaría indicado el tratamiento combinado con metformina, siempre que se tolere de forma adecuada y no exista contraindicación.

Bellido: "La combinación precoz de fármacos se asocia a una mayor durabilidad del control metabólico"

"Lo importante es un tratamiento integral temprano, intentando alcanzar el mejor control metabólico desde el inicio, abordando el peso y otros factores de riesgo cardiovascular, e incorporando al tratamiento fármacos con beneficio cardiovascular y/o renal", asegura.

"La combinación precoz de fármacos para el tratamiento de la diabetes se asocia a una mayor durabilidad del control metabólico", aclara la experta de la SED. "Además, hay que tener en cuenta que la DM2 es una enfermedad progresiva y el adecuado control glucémico requiere de la combinación de tratamientos que, idealmente, actúen sobre diferentes mecanismos del proceso fisiopatológico".