FUENTE: Vanguardia

En un avance que abre la vía a mejorar las inmunoterapias contra el cáncer, investigadores de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) liderados por Antoni Ribas han descubierto por qué algunostumores se vuelven resistentes al tratamiento.

Según los resultados presentados online en la revista The New England Journal of Medicine, los fármacos de inmunoterapia empujan a algunos cánceres a evolucionar para escapar al ataque del sistema inmunitario. Así, se desencadena una carrera de armamentos entre células cancerosas y células inmunitarias de modo que las primeras se vuelven, en algunos pacientes, inmunes a la inmunidad.

Ribas y su equipo han identificado que las células cancerosas pueden evadirse de la inmunoterapia si desarrollan mutaciones en dos tipos de genes distintos. Por un lado, en el gen B2M, lo que impide que el cáncer sea reconocido por el sistema inmunitario. Por otro, en los genes JAK1 y JAK2, lo que hace que el cáncer se vuelva insensible a las células inmunitarias.

Es decir, en el primer caso el sistema inmunitario deja de atacar. En el segundo caso, sigue atacando con insistencia pero el cáncer se vuelve inexpugnable. Los beneficios de este descubrimiento para los pacientes “no llegarán de manera inmediata”, advierte Antoni Ribas, director del programa de Inmunología Tumoral de UCLA. “Pero comprender a nivel molecular cómo el tumor se vuelve resistente a la inmunoterapia permitirá diseñar estrategias para prevenir y tratar este problema”.

La estrategia principal consistirá en combinar fármacos para impedir que el tumor desarrolle resistencias al tratamiento. Es una estrategia que ya se aplica con éxito en el campo del sida, donde se controla la evolución del VIH de modo que siga respondiendo a los fármacos antirretrovirales. La idea se ha empezado a explorar recientemente en el campo del cáncer.

Una segunda aplicación del descubrimiento de Ribas y su equipo puede ser la de seleccionar mejor a las personas que pueden responder a los fármacos de inmunoterapia. En la minoría de pacientes que tienen mutaciones en los genes JAK1, JAK2 o B2M, puede saberse a priori que el tratamiento no será eficaz y se les pueden ahorrar los efectos secundarios.

La inmunoterapia ha transformado en los últimos años el tratamiento de cánceres de mal pronóstico como el melanoma metastásico y algunos tumores de pulmón o de riñón. La mayoría de pacientes que responden a las nuevas inmunoterapias lo hacen de forma duradera. Pero, por motivos que hasta ahora se desconocían, algunos tumores se vuelven resistentes al tratamiento después de meses o años. Averiguar por qué se había convertido en uno de los grandes retos de la investigación sobre las inmunoterapias, ya que era un paso necesario para seguir mejorando los tratamientos.

En busca de una respuesta, Ribas y su equipo han analizado el genoma de los tumores de pacientes tratados con el fármaco pembrolizumab –el mismo fármaco con el que ha sido tratado el expresidente de EE.UU. Jimmy Carter tras ser diagnosticado de melanoma–.

Sobre una muestra de 78 pacientes con melanoma avanzado tratados en UCLA, 42 respondieron inicialmente al tratamiento. De estos 42, hubo 15 en los que las células tumorales desarrollaron resistencia al fármaco después de aproximadamente dos años. De estos 15, había cuatro en los que los investigadores disponían de biopsias adecuadas para analizar el genoma y que se habían obtenido en dos momentos distintos: antes de iniciar el tratamiento y después de que el tumor hubiera adquirido resistencia al fármaco. Estos cuatro pacientes son los únicos en los que se ha podido analizar qué había cambiado entre los dos momentos.

La muestra es pequeña, admite Ribas. De estos cuatro pacientes, dos tenían mutaciones en los genes JAK1 o JAK2, un tercero tenía mutado el gen B2M y en el cuarto no se ha encontrado ningún cambio que explique la resistencia a la inmunoterapia. “Hará falta analizar más casos”, reconoce el investigador. Pero se trata de la primera vez que se identifican mecanismos que aclaran por qué las células cancerosas dejan de responder a fármacos como el pembrolizumab.

“Ahora todo parece lógico y claro”, declara Ribas. “Pero al principio no sabíamos ni por dónde empezar para entender cómo el cáncer podía escaparse de la respuesta del sistema inmune”. Las dos primeras hipótesis apuntaban a que las células del sistema inmunitario que atacaban el cáncer (los linfocitos T) habían dejado de funcionar; y a que los antígenos de las células tumorales reconocidos por el sistema inmunitario habían mutado. “Pero no era ni una cosa ni la otra y llegamos a un punto en que no teníamos nada concreto para seguir estudiando qué había ocurrido”, explica el investigador.

Los nuevos resultados muestran que el tumor actúa de manera más sofisticada. En el caso de los genes JAK1 y JAK2, cuando están mutados, el cáncer deja de ser sensible
a una proteína llamada interferón gamma. Esta proteína es necesaria para que los linfocitos T puedan actuar.

En un principio, paradójicamente, las células cancerosas utilizan el interferón gamma para protegerse del sistema inmunitario. Pero a partir del momento en que se administra un tratamiento de inmunoterapia, el interferón gamma deja de serles útil, lo que les induce a desactivarlo mutando los genes JAK1 y JAK2. De este modo, al desactivar el interferón gamma, dejan de ser vulnerables a los linfocitos T. “Es un proceso verdaderamente asombroso”, señala Ribas. “Pero lo importante es que permitirá mejorar los tratamientos”.