FUENTE: El Mundo

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en el mundo (1,59 millones de personas en 2012, según la OMS). Al año mueren más personas por cáncer de pulmón que por cáncer de colon, mama y próstata juntos. En España es el tumor que causa más mortalidad en hombres (17.173 en 2014) y el tercero en mujeres, por detrás de mama y colon (4.047 ese mismo año), según los datos que la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) presentó hace unos días.

Hay dos tipos de cáncer de pulmón: de células pequeñas o microcítico, y no microcítico, que supone el 85% de todos los casos. La supervivencia a cinco años para las personas que padecen cáncer de pulmón avanzado o metastásico se sitúa en el 2%. Hasta hace relativamente poco, la radioterapia y la quimioterapia eran los únicos tratamientos (junto a la cirugía, dependiendo de lo avanzado que esté el tumor y la salud del paciente) para estas personas.

Los oncólogos llevan años trabajando en la inmunoterapia, un cambio radical en la estrategia contra el cáncer que no se dirige a matar las células tumorales, como en el caso de la quimioterapia, sino que intenta aumentar la fortaleza y actividad de nuestro sistema inmune para que éste luche contra el tumor. En algunos tipos de cáncer, como en melanoma, se usa hace tiempo con excelentes resultados, por encima de la quimioterapia.

"En pulmón se intentó en el pasado y nunca fue efectivo porque no se usaba el tratamiento adecuado. Pero tiene todo el sentido usar la inmunoterapia porque es una enfermedad muy antigénica, se origina por la exposición continuada a humo de tabaco que contiene unos carcinógenos que inducen a tumores, por lo que el potencial de respuesta a la inmunoterapia es grande", explica Luis Paz-Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid y jefe de la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Pulmón de ese mismo hospital y el CNIO.

Así, ya existen tres fármacos aprobados por las agencias reguladoras para tratar el cáncer de pulmón en segunda línea, es decir, tras la quimioterapia (porque ésta no funciona o deja de funcionar tras un tiempo): nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab. Pero en primera línea (antes de quimio) también es ya una realidad. La Agencia Estadounidense del Medicamento (FDA) aprobó en octubre el pembrolizumab como tratamiento del cáncer de pulmón en primera línea y la Comisión Europea lo acaba de aprobar esta misma semana. Luis Paz-Ares ha participado en muchos ensayos clínicos claves para dar luz verde a este fármaco. "Pembrolizumab es más eficaz que la quimioterapia en tumores que expresan una proteína que se llama PD-L1", explica el oncólogo. Es precisamente para tumores con una elevada expresión de PD-L1 para los que se ha aprobado el medicamento.

¿Qué significa esto? Para el avance en la inmunoterapia ha sido muy importante entender en los últimos años los recursos que tiene un tumor para escapar del sistema inmune: a veces desarrollan mecanismos que los hace opacos a las células inmunes y otras veces el sistema inmune detecta el tumor pero la respuesta está inhibida, desarrolla una especie de tolerancia al tumor. Eso ha permitido desarrollar fármacos que activan el sistema inmune directamente o de forma indirecta, es decir, inhibiendo la respuesta inhibitoria de las células inmunes. De este último tipo es pembrolizumab.

Este fármaco se dirige a PD-1, una proteína en las células inmunes -de las llamadas puntos de control-, que puede reprimir la respuesta inmunitaria (una especie de agujero de seguridad). Cuando su respectivo ligando PD-L1 (otra proteína en la célula tumoral que hace que se le adhiera la célula inmune) se une a la proteína PD-1 de la célula inmune, la inactiva. El linfocito no identifica como peligrosa la célula tumoral y no la ataca, y ésta sigue avanzando.

"Cuando el tumor tiene una expresión de más del 50% de PD-L1 se usará pembrolizumab como tratamiento. Si no es así, el paciente no será candidato a ese fármaco. Se le dará primero quimioterapia y en segunda línea ya sí pembrolizumab", indica Ignacio Gil Bazo, director del Departamento de Oncología Médica y codirector del Área de Cáncer de Pulmón de la Clínica Universidad de Navarra. Tampoco puede aplicarse el fármaco a los pacientes con enfermedades autoinmunes. "No puedes dar un tratamiento para potenciar el sistema inmune cuando éste ya tiene una respuesta exagerada contra los propios tejidos", dice Gil Bazo.

Ventajas del tratamiento

Por tanto, no siempre se puede sustituir la quimioterapia, pero cuando es posible se elimina toxicidad y, por tanto, efectos secundarios, aunque también se dan en la inmunoterapia. "Son los típicos de cuando el sistema inmune tiene una actividad exacerbada y se dan inflamaciones de distintos órganos. En esos casos se suspende la inmunoterapia, se da un antiinflamatorio y se renueva la inmunoterapia cuando se pueda. En cualquier caso los efectos secundarios son menos severos y menos frecuentes", incide Paz-Ares, que añade que "es difícil tener un tratamiento de eficacia universal, por eso es bueno descubrir cuanto antes qué se puede usar en cada paciente para evitarle efectos secundarios indeseados y también gastos extra al sistema".

Gil Bazo recalca que la ventaja de la inmunoterapia "no tiene tanto que ver con la capacidad de que el tumor responda al tratamiento. No hay grandes respuestas, se reduce el cáncer hasta un 20-25%, incluso un 30%, pero es lenta en el tiempo. La auténtica ventaja es que a los cuatro, cinco o seis años la persona sigue viva conviviendo con la enfermedad, se duerme el tumor. Se continúa viviendo con cierta calidad y eso es toda una revolución en cáncer de pulmón".

Para Gil Bazo hay que valorar cuál es la diferencia real entre curarse del todo -la enfermedad desaparece del cuerpo- y la curación en la que se vive con el cáncer y se muere por otra causa, similar a lo que ya sucede con el VIH. "Ahora funciona en el 30% de los casos, para el resto sirve un tiempo y luego ya no, no sabemos bien por qué. El futuro deseable sería poder cronificar el 100% de los casos".

Futuras terapias

El futuro de la inmunoterapia también pasa por la combinación de fármacos que es lo que ya se empieza a implementar. "Por ejemplo, dar un inhibidor del freno del tumor y al mismo tiempo acelero el sistema inmune. Ya se hace en melanoma; en pulmón es más activo pero más tóxico, por lo que hay que seguir haciendo combinaciones de fármacos en el sistema inmune y antifrenos para bloquear las vías que el tumor puede activar para mantener la resistencia", añade Gil Bazo, quien comenta que la CUN cuenta con un ensayo en el que se combina pembrolizumab con un antiangiogénico, el ramucirumab.

Este oncólogo habla también del sistema de inmunomodulación CART. "Se puede enseñar a las células del sistema inmune contra qué antígenos del tumor pelear. Es como si les diéramos un cartel de 'se busca', patrullan y buscan al caco, que es muy inteligente y se disfraza para escaparse. Instruimos a los linfocitos T para que sepan qué tienen que buscar para reconocerlo y no perder el tiempo". Y compaginar esta técnica con las combinaciones de fármacos. ¿Se podrían complementar la inmunoterapia y la terapia génica? Gil Bazo cree que podría ser, pero está aún lejos en el tiempo.