Por Raquel Arconada García y Gemma García Lluch

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes. Su diagnóstico (La importancia de la detección precoz de deterioro cognitivo) y tratamiento (Tratamientos aprobados para la Enfermedad de Alzheimer) son cada vez más importantes debido al envejecimiento de la población. La selección de ensayos y la detección precoz (Deterioro cognitivo y envejecimiento saludable) de la EA son fundamentales para mejorar la atención y el tratamiento de los pacientes.

La proteína Tau (tau), y la proteína beta amiloide (Aβ), son dos proteínas características de la EA. La acumulación de Aβ en forma de placas en el cerebro parece ser la principal causante de la aparición de esta enfermedad. Del mismo modo, la alteración o mal funcionamiento de las proteínas tau, puede con llevar a la fosforilación de esta, alterando el buen funcionamiento neuronal y favoreciendo la neurotoxicidad.

La necesidad de buenos biomarcadores

Para que un biomarcador se considere bueno, éste debe ser sensible, específico, predictivo, rápido, no invasivo y económico.

En los últimos años, la cuantificación de la tau fosforilada, concretamente, p-tau181, y tau total (t-tau), la cantidad total de Aß42 y el ratio de estos dos biomarcadores ha resultado de gran utilidad en el diagnóstico de EA, acompañados de la obtención de otros biomarcadores, tales como neurofilamento. La cuantificación de estas proteínas en biofluidos, para diagnóstico, se realiza mediante la extracción de líquido cefalorraquídeo (LCR), a través de una punción lumbar.

Del mismo modo, también es frecuente la detección de amiloide mediante imagen, empleando un trazador que permite detectar la proteína beta amiloide en el cerebro, llamada PET, y que es fundamental en pacientes anticoagulados, en los que la obtención de una muestra de LCR puede ser contraindicada debido al riesgo aumentado de complicaciones hemorrágicas.

Sin embargo y a pesar de que los biomarcadores en LCR cumplen casi todos los requisitos para ser un buen biomarcador, carecen de uno: la no invasividad.

Recientemente, se ha demostrado que las funciones diferenciales de Aβ42/40, p-tau231 y p-tau217 pueden indicar la presencia y el progreso de la EA. Ello los convierte en biomarcadores clave en la selección de pacientes en ensayos clínicos, la detección precoz y el seguimiento de esta enfermedad.

Así, se han mostrado resultados prometedores que correlacionan los niveles de LCR con los de plasma, conllevando un paso enorme en el diagnóstico clínico de la enfermedad. De esta manera, estudios experimentales muestran que se podrá ver los niveles de Aβ42/40, p-tau231 y p-tau217 en el organismo mediante una analítica, y determinar si existe acumulación o no para el posible diagnóstico de EA.  Ello no sólo reduciría el tiempo y el coste de diagnóstico para el paciente, si no que reduciría los efectos adversos ante el diagnóstico.

Aβ42/40, p-tau231 y p-tau217

La Aβ42 y al Aß40 son proteínas que, en condiciones anormales, se acumulan en forma de placas amiloides en el cerebro de los pacientes con Alzheimer, siendo el principal signo de la EA. Del mismo modo, estudios recientes muestran que la relación entre la Aβ42 y la Aβ40 puede indicar la presencia de la enfermedad en etapas preclínicas con mayor precisión y ser utilizada para seleccionar pacientes para ensayos clínicos.

Por otro lado, la detección de p-tau231 y p-tau217 presenta una aplicación prometedora. Si bien el primero, junto con el ratio Aß42/Aß40 puede ser realmente útil en la detección precoz de pacientes con EA, el segundo permite, según un estudio reciente de Nicholas J. Ashton, detectar y monitorizar la progresión de esta patología, al observarse un aumento de este con el aumento del deterioro cognitivo y la atrofia cerebral.

Por todo lo anterior, los resultados indican que los biomarcadores sanguíneos indicativos de patología de la EA están alterados tanto en las etapas preclínicas como sintomáticas de la enfermedad, y varían en función del estadio de esta, siendo muy interesante su cuantificación para la práctica clínica.

Además, los biomarcadores sanguíneos que se correlacionan con los cambios en la cognición y la atrofia durante el curso de la enfermedad podrían usarse en ensayos clínicos para identificar intervenciones exitosas y, por lo tanto, acelerar el desarrollo de terapias eficientes.

Aplicación en pre clínica

Otra de las utilidades de la cuantificación de estos biomarcadores, es que se podría definir un protocolo de actuación con los pacientes con deterioro cognitivo. Así, la medición del biomarcador en plasma p-tau, podría permitir hacer una clasificación de probabilidades o riesgos de contraer la enfermedad según los resultados: para aquellos con alto riesgo, se permitiría mejorar la calidad de vida del paciente, con tratamiento, y frenar la enfermedad; para los de riesgo medio se podría valorar un escáner neurológico PET, y para aquellos con bajo riesgo, pero con deterioro cognitivo, permitiría descartar e investigar si existe otra enfermedad neurodegenerativa, o si no, alteraciones del sueño y depresión .

Conclusiones

La selección de ensayos de EA y la detección temprana de la enfermedad son importantes para mejorar la atención y el tratamiento de los pacientes.

Biomarcadores distintivos, Aβ42/40, p-tau231 y p-tau217, pueden ser óptimos para la práctica clínica, en cuanto a la identificación de la patología de EA o su seguimiento longitudinal, así como, para guiar la selección de participantes en ensayos clínicos.

Los avances en la investigación de estos biomarcadores permitirán el desarrollo de nuevos tratamientos y la mejora de la atención médica a los pacientes con Alzheimer.

Referencias:

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4. Mattsson-Carlgren, N., Salvadó, G., Ashton, N. J., Tideman, P., Stomrud, E., Zetterberg, H., Ossenkoppele, R., Betthauser, T. J., Cody, K. A., Jonaitis, E. M., Langhough, R., Palmqvist, S., Blennow, K., Janelidze, S., Johnson, S. C., & Hansson, O. (2023). Prediction of Longitudinal Cognitive Decline in Preclinical Alzheimer Disease Using Plasma Biomarkers. JAMA Neurology, 80(4), 360. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2022.5272
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